通常情況下，生物制劑的液體在室溫下是不穩(wěn)定的，可能發(fā)生各種化學(xué)反應(yīng)，如常見的水解、交聯(lián)、氧化、聚集、脫酰胺、二硫化等。而如果將生物液體制劑保持低溫儲(chǔ)存和運(yùn)輸，運(yùn)輸和存儲(chǔ)成本都比較高，使用的時(shí)候需要融化，非常不方便。因此采用真空冷凍干燥的方法將生物試劑進(jìn)行冷凍干燥，可以將試劑保存在2-8℃或者室溫下，制劑的保存期長(zhǎng)，運(yùn)輸存儲(chǔ)方便，使用也方便，直接加水復(fù)溶即可，冷凍干燥法降低了物質(zhì)的水解、交聯(lián)、氧化、聚集、脫酰胺、二硫化等作用。大約30-40%是生物注射劑藥物，包括抗體、酶、疫苗、多臺(tái)、干擾素、胰島素、融合蛋白、等都是采用凍干法制備的，而且比例在逐年上升，隨著抗體、疫苗、多肽等生物制劑的迅速發(fā)展將有更多的凍干制劑出現(xiàn)。而生物凍干制劑絕大部分都是采用西林瓶?jī)龈傻摹Ｎ髁制康哪z塞是影響凍干保質(zhì)期的關(guān)鍵因素。

      生物制劑橡膠塞在國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)應(yīng)用廣泛，作為藥品包裝常用的橡膠按材料劃分主要有：聚異戊二烯橡膠、丁基橡膠及鹵化（溴化/氯化）丁基橡膠等；按工藝劃分主要有：覆膜工藝、涂膜工藝和鍍膜工藝等。橡膠成分復(fù)雜，通常包括生膠、硫化體系（硫化劑、硫化促進(jìn)劑、硫化活性劑），補(bǔ)強(qiáng)劑、填充劑、軟化劑等，因此在使用過(guò)程中，經(jīng)常與藥品發(fā)生作用，導(dǎo)致樣品關(guān)鍵質(zhì)量屬性發(fā)生變化，影響產(chǎn)品安全有效性。在此，我們圍繞膠塞對(duì)注射劑的CQA的影響進(jìn)行討論，為大家在日常選擇膠塞時(shí)提供一些參考。（1）對(duì)產(chǎn)品水分的影響

　　凍干產(chǎn)品的水分控制是產(chǎn)品的關(guān)鍵，凍干水分的控制包含凍干工藝對(duì)于水分的控制以及凍干產(chǎn)品穩(wěn)定性期間的水分增長(zhǎng)的控制。凍干工藝對(duì)于水分的控制一般容易達(dá)到，但貯存期間水分的增長(zhǎng)影響因素較多。通常凍干產(chǎn)品貯存期間水分的增長(zhǎng)伴隨著有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)，所以水分的控制非常關(guān)鍵。不同膠塞配方和不同膠塞處理方式，均會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品在穩(wěn)定性期間水分的變化差異以及穩(wěn)定性差異。

膠塞水分越低的產(chǎn)品在放置考察中，水分的增長(zhǎng)趨勢(shì)越緩，產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)也控制在規(guī)定范圍內(nèi)，沒有超出限度。通過(guò)延長(zhǎng)膠塞清洗滅菌后的干燥時(shí)間嚴(yán)格控制膠塞的水分，得到了質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。

　　膠塞的水分與膠塞本身的配方有密切關(guān)系，膠塞配方眾多，其鹵化形式主要有氯化和溴化，已有膠塞廠家證明，不同配方的膠塞測(cè)出的殘留水分不同，4種配方膠塞的水分測(cè)定結(jié)果為丁基1（無(wú)氯化）＜溴化=氯化＜丁基2（無(wú)氯化）。目前國(guó)外有較多凍干使用了半覆膜/全覆膜膠塞，所用的膜材料一般具有較強(qiáng)的耐水蒸氣透過(guò)性，可用于水分敏感的凍干制劑中。

　　（2）對(duì)產(chǎn)品含量的影響

　　在研究過(guò)程中，我們需要關(guān)注低劑量注射液產(chǎn)品研發(fā)中膠塞對(duì)主藥的吸附。有文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶?jī)?nèi)，加橡膠塞放置一段時(shí)間后，接觸橡膠塞的藥液濃度減少了10%～14%，不接觸的未見下降。Burrell在試驗(yàn)中觀察到純?nèi)槟z橡膠可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚等[6]。

對(duì)產(chǎn)品不溶性微粒和可見異物的影響

　　導(dǎo)致產(chǎn)品不溶性微粒不合格的因素主要有，表面硅油量過(guò)大、藥品pH值、膠塞內(nèi)部遷移的物質(zhì)等。

　　膠塞中加入了大量附加劑，如促進(jìn)劑B-硫基苯駢噻唑、二硫化四甲基秋藍(lán)姆、防老劑N-苯基B萘胺、填充劑氧化鋅、碳酸鈣及硫化劑等，膠塞與內(nèi)容物接觸后，其中一些物質(zhì)遷移進(jìn)入產(chǎn)品，使藥液出現(xiàn)異物或渾濁。如頭孢唑林鈉粉針，衛(wèi)生部抽檢藥品時(shí)發(fā)現(xiàn)許多廠家生產(chǎn)的頭孢唑林鈉粉針的澄清度不合格，楊華山進(jìn)行了丁基膠塞對(duì)頭孢唑林鈉粉針澄清度的影響研究，發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的丁基膠塞對(duì)頭孢唑林鈉粉針澄清度的影響程度不同；而且藥粉與丁基膠塞接觸的程度及時(shí)間不同，其澄清度不同；直立放置，藥粉與丁基膠塞接觸的程度小，所受到的影響小；接觸的時(shí)間越短所受到影響越小[7]。

　　膠塞硅化主要是為了藥物的分裝，膠塞硅化與不硅化，其與分裝機(jī)軌道的摩擦阻力相差50～100倍。硅化過(guò)度易造成壓塞反彈、跳塞或走機(jī)落塞，增加藥品污染的風(fēng)險(xiǎn)。硅化也是一種污染，在產(chǎn)品高壓滅菌時(shí)，硅油會(huì)從膠塞中釋放出微粒，影響藥品的澄清度。有研究證明pH值大于10的藥品與藥用氯化丁基橡膠塞接觸后，可使樣品中的不溶性微粒顯著增加，為避免此類藥品與藥用氯化丁基橡膠塞接觸后對(duì)不溶性微粒的影響，可以考慮使用覆膜藥用氯化丁基橡膠塞.因此生物制劑凍干、制藥凍干粉的膠塞必須選擇合適的膠塞，膠塞壓塞深度也需要考慮。